Recentemente, desde que a semaglutida (Ozempic, Wegovy) e a tirzepatida (Mounjaro) se tornaram os medicamentos mais prescritos para obesidade e diabetes tipo 2, uma pergunta persiste nos consultórios: por que duas pessoas com o mesmo peso, a mesma dose e o mesmo regime alimentar perdem quantidades radicalmente diferentes de peso? A resposta não está apenas na aderência ao tratamento ou no estilo de vida. Parte dessa variação tem base biológica — e está escrita no DNA.
Nesse artigo eu visito algumas evidências científicas sobre a variabilidade genética e os tratamentos farmacoterapêuticos utilizando os agonistas do receptor de GLP-1.
A variabilidade clínica: um problema documentado em ensaios de grande escala
O ensaio clínico chamado STEP 1 (Semaglutide Treatment Effect in People with Obesity, New England Journal of Medicine, 2021) acompanhou 1.961 adultos com obesidade por 68 semanas: a média de perda de peso com semaglutida 2,4 mg foi de 14,9%, mas 14% dos participantes não perderam sequer 5% do peso corporal (Wilding et al., 2021). Dois anos depois, os autores de um novo ensaio (STEP 5) reconheceram que as razões para essa variabilidade interindividual ainda não estavam claras (Garvey et al., 2022). A genética é uma das explicações candidatas.
Em dados do mundo real, um estudo publicado em 2025 na Frontiers in Endocrinology avaliou 93 adultos sem diabetes em uso de semaglutida oral por um ano: 48% dos pacientes que completaram o tratamento não atingiram o limiar clínico de ≥ 5% de perda de peso (Kerbl et al., 2025). Essa variabilidade observada consistentemente entre ensaios controlados e cenários de mundo real constituiu uma justificativa empírica para a busca por razões genéticas.
Gene GLP1R receptor de GLP-1: o alvo direto dos medicamentos
O gene GLP1R codifica o receptor de GLP-1. A semaglutida age exclusivamente nesse receptor. A tirzepatida age nele também, mas simultaneamente em um segundo receptor, o GIP — por isso é chamada de agonista duplo. Em ambos os casos, o GLP1R é ativado, e sua variação genética é o ponto de partida lógico para a farmacogenômica dessa classe. Entre os polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) funcionais mais estudados, dois têm se destacado pela evidência clínica:
O rs6923761 (G>A, substituição Gly168Ser), o SNP mais investigado, foi avaliado em um estudo prospectivo publicado na revista Obesity em 2025. Phan et al. genotiparam 112 pacientes com obesidade grau 3 (IMC ≥ 40) em tratamento com semaglutida. Portadores homozigotos do alelo A (ou seja AA) perderam em média 1,64% do peso por mês, contra 1,04% nos portadores de pelo menos um alelo G (AG, ou GG).
Uma das análises de maior escala publicada até agora sobre a farmacogenômica de GLP-1 (Dawed et al., Lancet Diabetes & Endocrinology, 2023) incluiu 4.571 indivíduos de quatro grupos e dois ensaios clínicos (HARMONY e AWARD). Os autores encontraram uma importante associação do SNP rs6923761 com redução da hemoglobina glicada (HbA1c) — um exame de sangue que mede a média dos níveis de açúcar no sangue nos últimos dois meses. Portadores do alelo A responderam melhor em termos de perda de peso e apresentaram menor redução de HbA1c.
Gene NBEA (Neurobeachina): preditor genômico emergente de resposta à perda de peso
A neurobeachina, codificada pelo gene NBEA, é uma proteína ancorada à proteína quinase A com papel estabelecido no processamento de sinais no sistema nervoso central, incluindo regulação do apetite e do sistema de recompensa.
Um estudo publicado em 2025 na revista Diabetes, Obesity and Metabolism (Mariam-Smith et al.) analisou dados de 6.556 indivíduos prescritos com agonistas do receptor de GLP-1. A partir de 2.873 variantes genéticas no NBEA, os pesquisadores construíram um escore genético preditivo de resposta à perda de peso. Indivíduos que atingiram o limiar de escore altamente responsivo apresentaram 82% mais probabilidade de estar no percentil superior de perda de peso com liraglutida (Saxenda e Victoza). Para a semaglutida, o escore também identificou indivíduos com alta probabilidade de resposta — com resultados significativos tanto na coorte de descoberta quanto na de validação. A limitação reconhecida pelos autores é mais específica: o escore não conseguiu identificar, com a mesma confiabilidade, os pacientes que provavelmente não responderiam à semaglutida. Essa assimetria — prever quem responde bem é mais fácil do que prever quem não responde — é uma limitação relevante para o uso clínico futuro do escore.
Gene ARRB1 (β-Arrestina 1): regulador da sinalização glicêmica
O gene ARRB1 codifica a β-arrestina 1, proteína envolvida na internalização e dessensibilização de receptores acoplados à proteína G, incluindo o GLP1R. Variantes de baixa frequência nesse gene foram identificadas pelo estudo de Dawed e colaboradores (2023) como os únicos loci a atingir significância genômica para redução de hemoglobina glicada em resposta aos agonistas de GLP-1, sendo o achado genômico mais robusto até o momento.
O principal variante funcional, rs140226575 G>A (Thr370Met), foi associada a maior redução de hemoglobina glicada. Uma característica importante: esse efeito foi específico para os agonistas de GLP-1, diferenciando de outros medicamentos como metformina, sulfoniluréias ou outros antidiabéticos testados em outros grupos.
Um achado relevante para populações latino-americanas: a frequência do alelo Thr370Met em hispanoamericanos e em indivíduos nativos americanos ou do Alasca é de 6–11%, substancialmente superior à observada em populações de ascendência europeia. Isso significa que o impacto clínico do ARRB1 pode ser desproporcionalmente relevante em populações que incluem brasileiros com ancestralidade indígena ou hispano-americana.
Gene FTO: efeito sobre a saciedade e os níveis circulantes de GLP-1
O gene FTO (Fat Mass and Obesity-Associated) é um dos genes mais estudados para índice de massa corporal: portadores homozigotos do alelo de risco pesam em média 3 kg a mais e têm risco 1,67 vezes maior de obesidade (Frayling et al., Science, 2007).
No contexto específico do GLP-1, a evidência mais direta sobre níveis endógenos vem do estudo de Rzehak et al. (2021), publicado na Nutrients, que identificou correlação negativa significativa entre a expressão do gene FTO e as concentrações plasmáticas de GLP-1 em crianças, sugerindo que a alta expressão desse gene suprime a sinalização de saciedade.
Além da interface com GLP-1, o FTO influencia o sistema de recompensa alimentar. Isso configura um perfil endocrinológico pró-obesidade que pode reduzir a sensação de saciedade mesmo sob tratamento com agonistas do GLP-1.
O estado atual: o que a ciência pode e não pode afirmar
A farmacogenômica dos agonistas GLP-1 avançou consideravelmente nos últimos anos, mas ainda não chegou ao ponto em que um painel genético isolado prediz com alta especificidade e sensibilidade a resposta individual ao tratamento. O que está suportado pelas evidências até então publicadas:
- Variantes no GLP1R (rs6923761) influenciam a magnitude da perda de peso com semaglutida em obesidade grave, com efeito mais pronunciado em mulheres (Phan et al., 2025).
- Variantes de baixa frequência no ARRB1 (Thr370Met) constituem o achado genômico mais robusto até o momento para resposta glicêmica específica aos agonistas de GLP-1, com significância genômica e validação em múltiplos ensaios e grupos (Dawed et al., 2023).
- Variantes genéticas no NBEA predizem probabilidade de perda de peso significativa com liraglutida (Mariam-Smith et al., 2025). O escore NBEA ainda necessita de validação prospectiva em ensaios clínicos com semaglutida.
- O FTO modula os níveis endógenos de GLP-1 e o equilíbrio de hormônios de saciedade/fome, mas não parece determinar de forma significativa a resposta farmacológica aos agonistas de GLP-1.
O que não é suportado até o momento: testes genéticos clínicos validados que, isoladamente, determinem com alta precisão individual se um medicamento específico da classe agonista de GLP-1 será eficaz para um dado paciente.
Relevância clínica e perspectivas
A farmacogenômica dos agonistas de GLP-1 é um campo em consolidação acelerada. Em 2025, estão em andamento os primeiros ensaios clínicos prospectivos com genotipagem prévia ao tratamento para estratificar pacientes. A integração de dados genômicos com parâmetros clínicos — como hemoglobina glicada basal, índice de massa corporal, sexo e ancestralidade — é o caminho mais promissor para avançar a precisão na prescrição.
Dois aspectos merecem nota especial para populações brasileiras. Primeiro, a frequência do alelo ARRB1 Thr370Met é substancialmente maior em populações hispanoamericanas e nativas americanas (6–11%) do que em europeias, o que pode tornar esse marcador particularmente relevante no contexto da diversidade genômica brasileira. Segundo, o estudo NBEA foi conduzido em um grupo altamente diverso, com representação de múltiplas ancestralidades, tornando seus resultados possivelmente mais generalizáveis do que os estudos europeus tradicionais.
O DNA não determina de forma binária se um medicamento funcionará ou não. O que ele fornece são informações sobre probabilidades e mecanismos — que, integrados ao contexto clínico individual, podem orientar escolhas mais precisas entre os diferentes agonistas de GLP-1, diferentes dosagens e estratégias complementares.
Referências
1. Dawed AY, Mari A, et al. Pharmacogenomics of GLP-1 receptor agonists: a genome-wide analysis of observational data and large randomised controlled trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2023;11(1):33–41. doi:10.1016/S2213-8587(22)00340-0
2. Phan A, Carette C, Narjoz C, et al. A GLP1R gene variant and sex influence the response to semaglutide treatment in patients with severe obesity. Obesity (Silver Spring). 2025. doi:10.1002/oby.24300
3. Mariam-Smith A, Kaelber DC, Metwally M, et al. Neurobeachin (NBEA) is a novel gene associated with GLP-1 receptor agonist associated weight loss. Diabetes Obes Metab. 2025;27(10):5632–5642. doi:10.1111/dom.16612
4. Villareal DT, Robertson H, Bell GI, et al. TCF7L2 variant rs7903146 affects the risk of type 2 diabetes by modulating incretin action. Diabetes. 2010;59(2):479–485. doi:10.2337/db09-1169
5. Lyssenko V, Nagorny CL, Erdos MR, et al. The T allele of rs7903146 TCF7L2 is associated with impaired insulinotropic action of incretin hormones, reduced 24h profiles of plasma insulin and glucagon, and increased hepatic glucose production in young healthy men. Diabetologia. 2009;52(6):1112–1121. doi:10.1007/s00125-009-1307-x
6. Nannipieri M, Giannerini M, Zampa V, et al. Influence of GLP1 receptor rs6923761 and rs761387 genetic variants on oral semaglutide response in patients with type 2 diabetes. Acta Diabetol. 2025. doi:10.1007/s00592-025-02626-9
7. Kyriakidou A, Kyriazou AV, Avramidis I, et al. Association between variants in TCF7L2, CTRB1/2, and GLP-1R genes and response to therapy with glucagon-like peptide-1 receptor agonists. Postgrad Med. 2024;136(2). doi:10.1080/00325481.2024.2328513
8. Raaijmakers LGM, Alkema W, Stehouwer CDA, et al. Effect of TCF7L2 polymorphism on pancreatic hormones after exenatide in type 2 diabetes. Diabetol Metab Syndr. 2019;11(1):10. doi:10.1186/s13098-019-0401-6
9. Frayling TM, Timpson NJ, Weedon MN, et al. A common variant in the FTO gene is associated with body mass index and predisposes to childhood and adult obesity. Science. 2007;316(5826):889–894. doi:10.1126/science.1141634
10. Rzehak P, Ehrlich S, Chmitorz A, et al. FTO and PLAG1 genes expression and FTO methylation predict changes in circulating levels of adipokines and gastrointestinal peptides in children. Nutrients. 2021;13(10):3585. doi:10.3390/nu13103585
11. Benedict C, Axelsson T, Söderberg S, et al. Fat mass and obesity-associated gene (FTO) is linked to higher plasma levels of the hunger hormone ghrelin and lower serum levels of the satiety hormone leptin in older adults. Diabetes. 2014;63(11):3955–3959. doi:10.2337/db14-0470
12. Sharafshah A, Blum K, Elman I, et al. In silico pharmacogenomic assessment of glucagon-like peptide-1 (GLP1) agonists and the genetic addiction risk score (GARS) related pathways: implications for suicide ideation and substance use disorder. Curr Neuropharmacol. 2025. doi:10.2174/011570159X349579241231080602
13. Bogdanovic B, Zupancic V, Zafirova-Ivanovska B, et al. Psychiatric and psychological adverse effects associated with dulaglutide, semaglutide, and liraglutide: a vigibase study. Clin Nutr. 2025. doi:10.1016/j.clnu.2025.06.014
14. Nakhla JP, Guirguis E, Montastruc F, et al. The association between glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1 RAs) and suicidality: reports to the Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System (FAERS). Diabetes Obes Metab. 2024. doi:10.1111/dom.15384
15. Lindqvist D, Lahti JM, Sorber L, et al. Association between GLP-1 receptor agonist use and worsening mental illness in people with depression and anxiety in Sweden: a national cohort study. Lancet Psychiatry. 2026. doi:10.1016/S2215-0366(26)00014-3
16. Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, et al. Once-weekly semaglutide in adults with overweight or obesity. N Engl J Med. 2021;384(11):989–1002. doi:10.1056/NEJMoa2032183
17. Garvey WT, Batterham RL, Bhatta M, et al. Two-year effects of semaglutide in adults with overweight or obesity: the STEP 5 trial. Nat Med. 2022;28(10):2083–2091. doi:10.1038/s41591-022-02026-4
18. Kerbl K, Hojs R, Ekart R, et al. Oral semaglutide for the treatment of obesity: a retrospective real-world study. Front Endocrinol. 2025. doi:10.3389/fendo.2025.1593334
Autor
Hugo Rody
Farmacêutico, PhD em Bioquímica
Fundador da Mundo DNA
